20132017專利到期心血管

1、格列寧為什麼會出現供不應求？

1）市場采購價格：2002年格列寧首次進入中國市場時的定價為23500元，現在各省采購均價在11000元左右，而非40000元；格列寧在美國、日本和澳大利亞的市場價格在10000-13600元區間，中國的價格並未明顯高出；

2）患者負擔價格：在考慮醫保的情況下，患者實際負擔的價格——日本6250元，中國2200元，澳大利亞190元。中國格列寧的價格高嗎？比起4萬元便宜了太多，甚至低於日本。中國格列寧的價格低嗎？與澳大利亞還是相距甚遠，且對於因病致貧的家庭來說，2200元的價格也並不便宜。

要說明白格列寧的價格，得從葯企說起

《我不是葯神》作為影視作品，需要有突出的矛盾沖突，所以把葯企放在了反派的角色上，但現實比這復雜得多。

「醫葯行業水太深」這句話聽很多人說過，二級市場上隨便找幾家葯企，毛利率60-70%都很正常，高的甚至可以達到90%，咋一看，這不正好印證了「黑心葯企」一說，實則不然。社會能直觀看到的是醫葯行業生產成本占售價比例很低，但在看不見的地方，前期投入的研發費用是難以估量的。

之前看過一家主攻心血管疾病的企業，在售的核心產品有4-5類，而在研發階段的產品有幾十種之多。葯品研發有三大特點：1）投入高；2）周期長；3）成功率低。一種葯品從啟動研發到最終上市，要經過臨床前研究、臨床前實驗、臨床實驗、新葯上市審批四項流程，每一個環節少則2-3年，多則5-7年，很多新葯研製甚至都無法成功跨越第一項流程。即使研製成功，臨床實驗環節的三期人體試驗均需上報審批，在經歷漫長的試驗周期後，又有很多產品倒在Ⅲ期臨床實驗之前，更不要說最終的新葯上市審批環節。以格列寧為例，1988年該葯品啟動研究，最終上市時間為2001年，整整過去了13年。格列寧還是一個幸運的例子，如果在這13年間市場發生變化，或是有了其他可替代的葯物，那前期的所有投入都將付之東流。所以葯品上市後的高毛利率實際是在收回前期的研發成本，也只有保持高毛利率才能激勵葯企不斷研製新葯。

影響葯品上市後價格的三個重要因素

有三個重要因素影響葯品上市後的價格：1）專利保護期；2）市場教育費用；3）醫保。

專利保護期

同樣出於激勵醫葯企業的目的，新葯上市後會有一段專利保護期，在此期間內不允許仿製葯上市，除非可以自主研發出其他同效葯。但很遺憾，中國的醫葯行業大多數仍然以進口仿製為主，特別是在心血管、腫瘤等疾病方面。目前全球較為統一的專利保護期為20年，在這20年間，葯品價格會維持在高位，一部分來源於壟斷市場的特性，一部分也不排除葯企的自利行為。《葯神》結尾字幕提到全球市場也曾對格列寧定價太高表示抗議。

印度葯品價格之所以便宜，是因為印度政府以略無賴的姿態給葯企撐腰，默許了在專利保護期內銷售仿製葯的行為，所以印度成為全球窮人的葯房，不僅僅是中國。

2013年，格列寧專利保護期到期（葯品專利一般在上市前就開始申請，實際上市後的專利保護期通常少於20年），國內市場出現了3種仿製葯，壟斷市場被打破，促進格列寧價格從最初的23500元降至11000元。

市場教育費用

新葯從上市銷售到被市場普遍認可，要經過「市場教育」階段，需要投入費用引導市場知道、了解、認可直至普及新葯，在葯品進入醫保之前，這部分費用主要由企業承擔，並通過價格部分轉嫁給消費者。市場教育的主要途徑有兩種：1）學術會議；2）直接向醫院、醫生推廣。前者是新葯在專業領域內獲得認可的必不可少的途徑，但就市場宣傳效果來說，效率較低；後者才是主要的達成市場推廣目的的途徑。市場教育存在搭便車行為，首個研發出新葯的企業將花費大量成本完成市場教育工作，之後第一家將新葯引入新市場的企業將承擔新市場的教育任務，再之後的仿製葯企業就可以直接搭便車，這也是仿製葯價格低於原研葯的一個原因。

就「直接向醫院、醫生推廣」這一途徑，不得不提到對中國人來說太熟悉的一類群體——醫葯代表。由於很多慢性病葯物屬於信任品，在生產者與消費者之間存在嚴重的信息不對稱，生產者由於對生產過程更加了解因而擁有更多的產品質量信息，而消費者即使消費了產品之後，也不能判斷產品質量的好壞，因而更大程度上依賴於醫院、醫生的推薦，這讓醫院、醫生在葯品銷售中有很大的話語權。最初，合資企業引入醫葯代表正是要解決信息不對稱的問題，加強市場教育，但由於醫院、醫生手握巨大的話語權，就漸漸暴露出醫葯代表收買醫生、讓醫生亂開葯的弊病，也因此2017年國家出台政策禁止醫葯代表承擔葯品銷售任務。但短期內完全將醫葯代表與葯物銷售剝離並不現實，背後涉及的更多是體制機制的問題。

醫保

葯品進入醫保是在專利保護期結束之外，葯品價格下降的另一個主要因素。醫保制度是多方受益的：1）患者負擔的價格大幅下降。例如格列寧進入醫保乙類之後，患者只需承擔市場采購價的20%，而如能進入甲類，價格會更便宜；2）對於進醫保，葯企也是很積極的。進醫保意味著政府承接了市場教育的工作，患者承擔價格的大幅下降，將直接促進葯品市場份額的大幅提升，從而提高企業利潤。所以剩下的問題只在政府這一環。政府審批通過允許葯品進醫保，實際是在以「有形的計劃之手」配置市場資源，而凡是在非完全以市場經濟運作的地方，凡是在有「政策」、「計劃」的地方，就會出現尋租、腐敗等問題，這是經濟發展的必然規律，在抨擊這些現象的同時，也要清楚這些問題都需要一定的時間來解決。

此外，中國龐大的人口註定了醫療資源的分配是個難題，政府可以選擇更高比例地承擔患者的醫療費用，但這同時也意味著巨大的財政負擔。在那條微博的下面，見到過諸如「還是買商業保險靠譜」的評論，語氣里充滿了失望，但我想說這正應該是最正當的解決辦法，在政府計劃夠不到的地方，由市場經濟跟上，這樣政府可以以更多的精力關注那些沒有能力購買商業保險的極度貧困群體。

在以上三個因素之外，其實還有一個很重要的影響因素——葯品招標定價制度。但這塊的水就更深啦，對其具體的運作方式我也不是很了解，就不具體說明了。

寫了這么多，不是想給當前的葯品定價制度挽尊，只是希望社會能更理性客觀地看待它。

畢竟《我不是葯神》這么有誠意的一部高質量電影，能把復雜的社會問題濃縮在2個小時的故事裡，它的意義遠不止有多少人看過笑過哭過，而是引發更深刻的思考。它最大的價值應該在於促進社會關注、解決問題，而不是激化矛盾。

2、在2010-2015年內，專利即將到期的原料葯有哪些？

1、抗艾葯
拉米夫定（ Lamivudine）美國專利到期時間2009．11 國內生產（經營）單位21家
阿巴卡韋（ Abacavir ）美國專利到期時間2009．6國內生產（經營）單位2家
奈韋拉平 （Nevirapine）美國專利到期時間2011．11國內生產（經營）單位22家
依發韋侖（ Efavirenz）美國專利到期時間2013．5國內生產（經營）單位9家
茚地那韋 （Indinavir）美國專利到期時間2011．11 國內生產（經營）單位4家
奈非那韋（ Nelfinavir）美國專利到期時間2013．10國內生產（經營）單位5家
氨普那韋 （Amprenavir ）美國專利到期時間2013．11國內生產（經營）單位2家
阿扎那韋 （Atazanavir ）美國專利到期時間2014．1國內生產（經營）單位2家
2、 調血脂葯
阿托伐他汀（Atorvastatin）美國專利到期時間2015．6歐洲專利到期時間2011．6國內生產（經營）單位7家
3、消化系統葯
埃索美拉唑（Esomeprazole）美國專利到期時間2014．1國內生產（經營）單位3家
4、心血管
氯吡格雷（Clopidogrel）美國專利到期時間2011．1國內生產（經營）單位25家
5、 高血壓
鹽酸地爾硫卓（Diltiazem hydrochloride）美國專利到期時間2011．5國內生產（經營）單位13家
6、抗高眼壓及青光眼
拉坦前列腺素（Latanopros）美國專利到期時間2011．3國內生產單位11家
貝美前列素（Bimatoprost）美國專利到期時間2012．9國內生產（經營）單位0家
布林佐胺（Brinzolamide）美國專利到期時間2010．8國內生產（經營）單位0家
7、帕金森病
鹽酸普拉克索（Pramipexole dihydrochloride）美國專利到期時間2011．3國內生產單位7家
8、哮喘病
扎魯司特（Zafirlukast）美國專利到期時間2010．5國內生產（經營）單位9家
9、抗痤瘡
阿達帕林（Adapalene）美國專利到期時間2010．5國內生產（經營）單位36家
10、抗感染
甲磺酸阿拉曲伐沙星(Alatrofloxacin Mesylate) 美國專利到期時間2009．11國內生產（經營）單位0家
11、止吐
鹽酸阿洛司瓊（Alosetron hydrochloride）美國專利到期時間2010.10 國內生產（經營）單位8家
12、抗癌
氨磷汀（Amifostine）美國專利到期時間2012.7 國內生產（經營）單位13家
阿那曲唑（Anastrozole）美國專利到期時間 2009.12國內生產（經營）單位60家

13、抗變態
鹽酸氮卓斯汀（Azelastine hydrochloride）美國專利到期時間2011.10 國內生產（經營）單位9家
14、抗腫瘤葯
卡莫司汀（Carmustine）美國專利到期時間2010.1 國內生產（經營）單位5 家
15、心臟保護劑
右雷佐生（Dexrazoxan）e美國專利到期時間2010.9 國內生產（經營）單位5 家
16、神經系統用葯
莫達非尼（Modafinil）美國專利到期時間2014.10 國內生產（經營）單位 26家
17、抗癲癇
加巴噴丁（Gabapentin）美國專利到期時間2010.1 國內生產（經營）單位3 家
18、其它
醋酸去氨加壓素（Desmopressin acetate）美國專利到期時間2013.6 國內生產（經營）單位13 家
阿侖膦酸鈉（Alendronate sodium）美國專利到期時間 2012.12國內生產（經營）單位37家

3、世界醫葯產業發展有哪些階段和特點

世界醫葯發展史

引

制葯工業開始於19世紀中葉，從醫療事業的邊緣進入了醫療事業的核心，並成為全球的工業行業。制葯工業獲得了現今顯著的地位，政府一方面支持葯品的研究開發，以提高人類壽命，提高人類的生活質量，預防疾病；同時，也強化了監管，包括其安全性和葯效。政府還要採取措施平息民眾對於制葯企業通過新葯產品和促銷得到高額回報的怨言。醫療體制改革在全球都在展開。

醫葯行業面臨的挑戰是科學家、工業界、政府相關部門、醫生、病人在新葯從實驗室走向實際使用的過程中復雜的相互作用和影響。

作為政府批准部門也處於兩難的境地，如果不批准，很多人的心血將白費，如果批准，可能在上市後帶來一系列的不良反應，甚至訴訟。最近發生的COX-2抑制劑事件、抗抑鬱葯物自殺傾向不良反應等就是很好的例證。而對於FDA的職員審查近5萬頁的注冊資料又談何容易。

制葯界面臨同樣的困難，投資者需要及早的投資回報，高的投資回報率，希望制葯企業研製和上市所謂「重磅炸彈」葯品，但是，實際上，葯品開發難度越來越大，新葯往往後繼無產品，隨著FDA等葯品監管部門的謹慎態度和病人對於不良反應的自覺認識提高，對於制葯企業開發HIV/愛滋病、瘧疾等預防葯物，病人反應是不能治根，價格昂貴。Harris
Poll咨詢公司最近的民意調查發現人們對於制葯企業的滿意度從1997那的79%降到2004年的44%，下降幅度之大達到35%。其實中國的病人和消費者對於制葯企業和保健品行業，包括衛生部門的支持率可能也在下降。只是缺乏統計數據。這可能是公眾的道德標准和制葯企業作為企業要最大化盈利之間的矛盾。

1870-1930

在這個階段，早期的葯劑師在實驗室開始成批生產當時常用的葯品，如嗎啡、奎寧、馬錢子鹼等；同時在1880年，當時的染料企業和化工廠開始建立實驗室研究和開發新的葯物。例如，默克制葯公司開始時就是1668年在德國Darmstadt建立的一個小葯房，它開始批發葯品始於1840年代。在1830年代到1890年代從葯房成長為葯品批量生產商的類似的企業還有德國先令制葯公司、瑞士的霍夫曼-拉-羅氏制葯公司、英國的威康制葯公司（Burroughs
Wellcome）、法國的Etienne
Poulene制葯公司、美國的亞培制葯公司、史克制葯公司、禮來制葯公司、普強制葯公司和派德葯廠（Parke-Davis）等。有的現今的制葯企業過去是化工廠和染料廠，如德國的阿克發公司、拜爾公司、赫斯特公司；瑞士的汽巴制葯公司、嘉基制葯公司和山道士制葯公司；英國的卜內門公司，以及美國的輝瑞制葯公司。19世紀末，這些企業開始兼並成真正的制葯企業，其科學基礎是葯物化學和葯理學。合成化學和葯理學的應用，特別是對化合物適應症的研究，使得制葯行業得到了長足的發展。

制葯行業應該說始於德國，但是，現在領先的是美國和英國。在19世紀末，有的染料工業和化學工業合並成為制葯工業，並有科學家開始研究葯物的構效理論，新生的制葯企業研究方向是鑒別和制備合成葯物，研究其在治療方面的作用。制葯企業在德國開始和學術界合作，如同現在在歐美一樣。當時的研究用染料、免疫抗體、及其他生理活性物質，以了解它們對於致病菌的作用，1906年Paul
Ehrlich發現有的合成化合物可以選擇性的殺死寄生蟲、病菌和其他致病菌，從而導致了大規模的工業研究，延續至今。19世紀初，化學家已經能夠從植物中提取和濃縮有效成分，用於治療目的。如嗎啡和奎寧，20世紀初則可以用類似的方法，從動物體內提取有效成分，如腎上腺素，應該說，這是第一個用於治療目的的激素。當時，人們已經學會從焦炭中提取染料，並且通過染色，殺死細菌，這已經可以從顯微鏡的觀察得到證實。化學家很快地對於這些染料進行了結構改進，包括其副產物，使新的化合物更有效果。合成化學在這時候得到了快速的發展。很多產品至今仍然得到廣泛的應用，如泰諾、百服寧、白加黑等葯品中使用的對乙醯氨基酚（撲熱息痛），它是N-乙醯苯胺和非那西丁的活性代謝產物。另一個例子是拜爾公司化學家Felix
Hoffmann從柳酸合成了阿司匹林，阿司匹林仍然是產量最大的葯物之一。19世紀後期，疫苗也得到了應用，包括卡介苗疫苗和白喉疫苗。

構效理論開始研究時就使用了動物和人做疫苗、抗毒素、抗體試驗，試驗中利用了當時在染料方面的化學知識和分子結構方面的知識。構效理論使Ehrlich合成了梅毒治療葯物Salvarsan（灑爾弗散），它被認為是第一個通過系統方法合成的葯物。

1909年美國化學學會成立了制葯化學分會，反應了當時對於在制葯行業化學家和化學科學的重視。1906年公布的美國食品葯品法也促使制葯企業僱傭更多的化學家以精確的分析葯品。當時，美國的化學家沒有自由合成新的化合物，葯廠也僅僅生產簡單的化合物葯品。德國的化學家處於壟斷的地位。第一次世界大戰使德國的技術沒有辦法到達美國，促使美國開始重視自己開發生產阿司匹林、灑爾弗散、弗羅那（Veronal）等葯物，弗羅那可以在戰爭中用於治療受傷人員的傷痛。1920年該分會更名為葯物分會，1927年又更名為制葯分會，該名沿用至今。

過去，處方可以申請專利，但是實際上，處方沒有辦法保護，因為在法規中要求說明書和標簽中要有處方組份說明。根據法規，葯品管理部門有權要求產品退出市場和廣告限制。

在1930年代前，大部分葯品銷售不需要處方，一半的葯品是由葯劑師配製的，有時醫生自己也為病人配葯，制葯企業也提供醫生常用的一些處方葯物，處方由醫生提供。這和中國長期以來的情況一樣。由於當時在歐美醫生的力量很強，葯廠僅生產一些通用的葯品，如治療疼痛、感染、心臟病等的葯物。雖然，用化學合成研究得到的葯物治療疾病已經很令人鼓舞，但是，當時可以使用的僅僅是維生素和胰島素等少量化合物。葯物化學的發展是隨著醫葯科學、葯品市場的發展而壯大的。

20世紀30年代到60年代是制葯行業的黃金時代

之所以說20世紀30年代到60年代是制葯行業的黃金時代是因為在這段時間發明了大量的葯物，包括合成維生素，磺胺類葯物，抗生素，激素（甲狀腺素，催產素可的松類葯物等），抗精神病葯物，抗組胺葯物，新的疫苗等。其中，有很多是全新的葯物種類。在這期間，嬰兒的死亡率下降了50%以

上，兒童因為感染而死亡的病例下降了90%。很多過去無法治療的疾病，如肺結核、白喉、肺炎都可以得到治癒，這在人類歷史上也是破天荒的第一次。

當然，在另一方面，戰爭也加速了葯物的研究開發，有的與戰爭相關的項目得到了政府的資助，如抗瘧疾葯物治療，可的松（可以使飛機上的人員在高空時沒有暫時性眩暈現象），特別是青黴素。有11家美國葯廠參與了青黴素的開發工作，這項工作由戰時生產部直接領導。二次大戰後，美國成為了世界制葯工業的領導，到1940年代末，美國生產世界幾乎一半的葯品，在葯品國際貿易中佔1/3強。

由於在葯品研發、市場的投資增加，美國、歐洲、日本的制葯企業得到了迅速的壯大。研究開發和學術界的合作也加強了。葯物發明的方法也有很大的改變，如在抗生素開發中，制葯廠等篩選了成千上萬的土壤樣本，尋找抗菌劑。這個時期典型的化合物有：默克制葯公司的鏈黴素，力達制葯公司的金黴素，培達公司的氯黴素，亞培制葯公司和禮來制葯公司的紅黴素，輝瑞制葯公司的四環素等，從這些葯品市場的利潤回報，促使制葯企業更重視科研工作，並開始建立專門的科研園區。

這個時期的特點是制葯企業從研究天然物質發現新葯，轉向天然物質修飾，到合成化學合成全新化合物，從篩選化合物中得到新葯。順應這個歷程，分析化學和儀器分析技術也得到了長足的發展，因為要測定化合物、甾體激素、抗生素的化學結構。其中包：X-衍射技術，紫外光譜技術和紅外光譜技術，從使用燒瓶、試管的濕法化學時代逐步向使用微量樣本和分子模型的干法化學時代發展。這些技術的發展使化學家可以更科學的解釋構效理論，了解化學結構和生物活性之間的關系。這導致了新一代的抗精神病葯物、催眠葯物、抗抑鬱葯物和抗組胺葯物的產生。

在這個時期，葯物安全性受到重視。1937年發生的磺胺葯導致100多人，多數是兒童死亡事件使美國葯品管理部門意識到葯品安全性在法規上的缺失。當時，S.E.Massengill公司的科學家使用帶一點甜味的二乙醇制備磺胺葯糖漿，盡管標准中有外觀、味道、氣味等指標，但是沒有經過動物試驗，也沒有對照已經發表的關於溶劑的文獻資料，結果導致慘劇發生。這也很快使得1938年的食品葯品化妝品法得到通過。其中主要的修改是葯品管理部門批准新葯的責任。要求官員審查臨床前試驗數據和臨床試驗數據，有權要求申請者增加試驗項目，有權拒絕批准上市。

美國當時在葯物安全性方面屬於世界上比較先進的，因為德國作為戰敗國，在1950年代仍然適用新葯戰時禁令，英國到1956年才有葯品法（TSA），政府才比較重視葯品管理，如測試和生產的標准。類似的OTC法規出台，使得病人比較容易得到一般性的治療葯物，即自我治療葯物，但是，也使得處方葯物的利潤增加。逐步出現所謂「研究開發型制葯企業」。

在臨床試驗中，開始要求雙方對照試驗，由於需要臨床試驗數據，葯物的使用范圍得到控制，防止了葯物的濫用，盡管葯物濫用問題至今在西方國家也沒有得到解決，美國每年的葯物濫用數量達到數千萬次。

盡管政府部門加強了葯物安全性監管，但是事實上，葯物的臨床試驗責任仍然由制葯企業負責，而不是政府或第三方。臨床試驗數據使得制葯企業了解市場的目標受眾，有利於葯品的銷售。由於制葯企業的目標受眾不是病人，而是醫生，醫生開處方，葯房發葯，所以病人仍然在盲目地吃葯。世界

各國都有這種情況。最近的華盛頓郵報稱美國有1510萬人濫用葯物，醫生中有4%沒有受到葯物方面的培訓。

二次大戰以後的一段時間，歐洲社會民主黨的理念使歐洲的福利國家理念深入人心，醫療也成為一種福利，美國則實施醫療保險制度，從而使民眾對於葯品價格持莫不關心的態度，包括醫生和病人。

對制葯行業的重新評估，法規修正和制葯行業增長(1960-1980)

這個時期其實最重要的是葯品生產GMP的公布和將驗證放入GMP法規的要求中，使得葯品生產更加規范。

這個時期制葯工業受到科學、醫學、政治、市場等多方面的撞擊，新化合物的發現和早期試驗使得一批新產品問世，而且，在科學上已經有可能選擇性的阻滯生理過程，治療疾病。特別在心血管葯物方面出現了60年代以普奈洛爾為代表的倍他阻滯劑，70年代-80年代以卡托普利為代表的ACE抑制劑和以硝苯吡啶為代表的鈣拮抗劑，以及一些降脂葯物；不良反應比較少的新安眠葯、抗抑鬱葯物、抗組胺葯物；以布洛芬為代表的非甾體解熱鎮痛葯；口服避孕葯；抗癌葯物；以多巴胺為代表的治療帕金森氏症葯物；治療哮喘的葯物等。美國FDA強化了對於臨床試驗的管理，而相對美國，歐洲政府對於葯物臨床試驗的管理比較松，要求醫生監督病人用葯後不良反應的情況。所以，歐洲的新葯上市速度比美國快，但是，歐洲葯物不良反應的情況也比美國嚴重。如由於美國FDA沒有批准反應停，在美國就沒有造成嚴重不良反應。美國的制葯企業在這種情況下，開始多種經營，如涉足香料、化妝品及其他消費品行業。

這個時期，在科學上理論設計（rational
design）比較有所發展，因為和一些疾病相關的酶、激素、神經傳遞物質的受體和底物的知識已經成為研究人體生物化學過程和生理過程的基礎知識；同時期的科學發現還涉及阻滯目標分子的功能。天然資源的研究方麵包括微生物產生的具有生物化學作用的物質。分子結構改變，即所謂me-too化合物的合成成為這個時期的特點。分子結構修飾的典型是卡托普利，代謝產物的典型是抗組胺葯特非那定。

1960-1970時代在儀器分析方面的突破有核磁共振譜，高效液相色譜，它們對於葯物發明也有很大的貢獻。計算機的發明也使復雜計算變得簡單。例如，傅立葉變換的計算。資料庫的建立也使得生產、臨床試驗、分析等對照品數據貯存，並可以進行結果的比較和分析。

因為使用了新的儀器設備和計算機，葯品管理部門也制定了相應的法規。

在這個時期，葯品價格也提到了議事日程上，因為原料價格和成品葯品價格差距很大。這個提案是由參議員Estes
Kefauver提出的。幾乎在同時，1961年歐洲傳出了反應停（沙利度胺）事件，全球，包括歐洲、南美洲、亞洲有約10000兒童畸胎，原因是臨床試驗不適當及葯品審查不嚴。該產品是德國Gruenenthal制葯廠生產的。盡管1964年修改了1961年聯邦新葯審批辦法，最後的德國法規到1976年才實施，對新葯的安全性和有效性都加強了控制。英國為了應對類似危機，衛生部在1963年成立了葯物安全委員會（CSD）。它和政府密切配合，但是，不是一個立法機關，在臨床試驗前和臨床試驗中也不管理醫生和制葯界的行為。在1968年制定的葯品法中，規定了由葯品安全委員會控制

葯品新產品進入市場。

盡管沙利度胺沒有對美國造成傷害，但是，Kefauver等仍然提出提案，要求國會研究通過新法規，交叉批准葯品專利、葯品價格限制、葯品促銷等，以降低葯品價格；法規還應該涉及葯品安全性和有效性的標准。1962年國會通過了FDA食品葯品化妝品法的Kefauver-Harris補充法規。要求用定量的方法評價葯品的使用，FDA可以用新法規延期或不批准NDA新葯申請。制葯企業則因此投入大量資金進行臨床前試驗和臨床試驗。試驗病例數從原來的10例-100例增加到上千例以上。大型制葯企業在此時，抱怨新葯上市數量快速減少。有的制葯企業改變業務領域，轉行到諸如醫療器械、診斷試劑、光學儀器、化妝品、食品，甚至家用日常用品領域。美國制葯企業開始強化海外葯品銷售以及國際間科研合作，如與歐洲、南美和亞洲的合作。

市場競爭和企業兼並及生物技術等高新技術時期，1980-現在

過去20年，制葯工業又有一系列新產品帶給市場，包括中樞神經系統葯物，抗病毒和逆轉錄病毒感染的葯物（特別是治療HIV和愛滋病的葯物），治療癌症的葯物等，在這個時期，生物技術得到了很大的發展，如干擾素、白間素、促紅細胞生長素、單克隆抗體葯物等，可以模擬或支持人體免疫系統，過去從動物身體提取的胰島素已經可以用基因修飾的微生物中獲得高純度產品。

在科研方面有很多新方法產生，如計算機化學，組合化學，用生物技術高速化合物篩選方法等，已經改變了傳統的葯物研究，很多制葯企業都有自己的化合物資料庫。由於新葯物預測很困難，政府也通過法規控制進入制葯行業，所以新的制葯企業很少，而生物技術，作為一種新的技術，已經成為制葯行業不可或缺的一個重要組成部分。它們致力於結合生物學、遺傳學、基因組等新技術，根據最近的統計資料，近年上市的新葯中超過30%是生物技術產品，在開發中的新葯項目有50%是生物技術產品，而且，經過1999-2002年的新經濟浪潮低谷後，生物技術企業已經進行了重新洗牌，有的生物技術企業已經成為新的巨人，如安進公司，Genentech公司等。在生物技術領域美國仍然處於領先地位，歐洲正在計劃增加研究開發投資。一些歐洲企業和美國制葯企業建立合資企業，或者在北美成立研究開發機構。新葯的開發盡管有很多手段，但是仍然在很大程度上依靠運氣，所以可以說，新產品的產生是理論研究和運氣的結合，現今仍然沒有改變。

很多化合物的發現是先合成一系列可能有用的化合物，然後進行快速篩選，如物理分析，生物分析方法等，快速分析在體內的代謝過程，是否和標的物結合和反應，毒性反應等。在這方面，制葯企業已經投資了很多錢，但是其功效仍然眾說紛紜。

另一個很大的發現是遺傳工程師已經可以用DNA重組的方法制備目標微生物，可以產生所需要的化合物分子。這個方法已經得到廣泛的應用。今後的發展方向可能包括用工程細胞進行基因修復。
在政策面上，1980年美國高等法院裁定遺傳技術得到的微生物可以申請專利；國會通過了Bayh-Dole法案，允許聯邦資金資助的受益人也可以得到專利保護；同時，允許生物技術企業融資，典型的例子是第一家上市的生物技術企業Genentech公司在上市2分鍾，股票就從35美元彪升到89元，可見當時市場對於生物技術企業的期望。
在這期間，有數以千計的生物技術企業獲得融資，包括上市、風險基金，歷史上從來沒有的現象包括終生科學家進入董事會，投資者深信生物技術企業承諾的將來的銷售和利潤，一些沒有經過測試的化合物都申請了專利。生物技術企業聲稱其產品可以治療現在的技術無法治療的諸如癌症、糖尿病、愛滋病等疾病。生物技術企業不斷有關閉，又有新企業誕生，2005年的今天，美國仍然有生物技術企業1500家。

歐洲在這方面仍然比較保守，生物技術企業誕生主要在1990年代中葉，至今歐洲仍然落後於美國，但是，在努力之中。

這時期的另一個特點是2000年起，很多所謂重磅炸彈式的產品專利到期，仿製葯制葯企業開始乘機發展，其中包括跨國制葯企業，如諾華制葯公司，它在大規模收購仿製葯企業；包括印度的制葯企業，已經走向世界，雖然道路並不平坦。2005-2008年還有350億美元商品名市場將換手，因為專利到期。美國2004年版桔皮書中收載的醫葯產品有10375個，其中7602個有仿製葯。

這個時期也是企業兼並的時代，1994年美國家用產品公司加入惠氏制葯公司；1995年葛蘭素制葯公司收購威康制葯公司，法瑪西亞制葯公司和普強制葯公司合並；1996年諾華制葯公司成立，原來是汽巴制葯公司和山道士制葯公司；1999年成立安萬特製葯公司，由赫斯特製葯公司和羅納普朗制葯公司組成；2000年，輝瑞制葯公司收購瓦納蘭百特製葯公司，2003年又收購法瑪西亞制葯公司；2004年安萬特製葯公司和賽諾菲制葯公司合並。世界前10位制葯企業的市場佔有率已經達到47%，而輝瑞制葯公司接近10%。說明制葯行業的壟斷性。但是，大企業也面臨很大的挑戰，可能，傳統制葯企業的黃金時代已經不會再來了。

制葯行業的將來

制葯企業和生物技術企業將加強合作和並購。

社會效益和企業利益仍然會有沖突，政府將協調這些問題。包括葯價控制，鼓勵使用仿製葯，加強葯物不良反應監管，防止葯品濫用等。醫療體制改革仍然將繼續進行。

生物技術企業逐漸成熟，有的生物技術企業已經具備自我融資能力，以後部分生物技術企業將和跨國制葯企業在同樣的起跑線上競爭。

制葯企業將更加專業化，致力於專門的治療領域或適應症。

研究開發的難度增加，臨床試驗的可靠性和准確性將顯得尤為重要，不然將遭遇訴訟。GMP和財務管理的法規符合性將受到企業的重視，管理部門如FDA、EMEA及SEC（美國證券委員會）將強化監管和管理，處罰力度也會加強。

4、美國上市葯的化學結構專利一般多少年

美國FDA審批新葯主要是根據葯物化學類型和治療潛能來進行分類的.新葯按化學類型主要分為：1類：新類分子化合物(NME).指在美國從未作為葯品批准或銷售的活性成分,可以是單一成分,也可以是立體異構混合物中的一部分；2類：新的衍生物.從已上市的活性成分(即所謂「專利」葯)衍生而來,即已在美國上市的活性成分中的酯、鹽或其它非共價鍵衍生物,或者是去修飾基團的母體化合物未在美國批准上市的；3類：新制劑.含有已上市活性成分的新劑型或新處方,其適應症可以與上市產品相同,也可以不同；4類：新組合.含有兩種或兩種以上已上市的活性成分的品種,上市產品中尚無這種組合；5類：仿製品,仿製其他廠家已上市的產品具有相同的活性成分、處方或組合；6類：新適應症.由同一家公司或其他公司在美國批准或上市的具有新用途的復製品；7類：已上市但未經NDA批準的葯品.適應症已與上市產品相同,也可不同；8類：變為非處方葯；10類：適應症不同的新的葯物申請.
2013年1月美國FDA共審批通過11個化學類新葯,其中新分子實體葯物4個.2月份審批通過10個化學類新葯,其中新分子實體葯物2個；3月份審批通過11個化學類新葯,其中新分子實體葯物4個；4月份審批通過8個化學類新葯,無新分子實體葯物；5月份審批通過8個化學類新葯,其中新分子實體葯物4個；6月份審批通過3個化學類新葯,無新分子實體葯物.
治療潛能類分P類和S類兩種,是相互獨立的兩類,即所有的分類中只能包含其中的一個字母.P類：優先評審,治療上有突破.指1）能有效地治療或診斷某種疾病,而任何上市產品能給予這種病適當的治療和診斷；或2）較上市產品更有效、更安全地改善某種疾病的治療；3）具有適中的、客觀的超過上市葯品的優越性.如①明顯給病人帶來較大方便(如減少給葯次數),②消除干擾、必要的危險和副作用,③對特定的人群疾病有效(如老年和兒童病人,或對已用過的葯不能耐受的)等.S類：常規評審.治療效果類似已上市的產品.2013年1-6月FDA審批通過的51個新葯,S類（常規評審）葯物共計37個,P類（優先評審）葯物共計5個,孤兒葯物1個,治療潛能不明確葯物9個.
2013年1-6月美國FDA審批通過14個新分子實體葯物,其中Ⅱ型糖尿病治療葯物4個,癌症葯物4個,造影劑2個,多發性硬化症葯物1個,慢性阻塞性肺病1個,更年期女性性交疼痛葯1個,高膽固醇血症葯1個.
一、Ⅱ型糖尿病葯物
1.Invokana（Canagliflozin）—SGLT-2抑制劑
2013年3月29日美國FDA審批通過強生公司研發的Ⅱ型糖尿病治療葯物Invokana（Canagliflozin）.Invokana是一種選擇性鈉-葡萄糖共轉運體2（sodium glucose co-transporter 2,SGLT-2）抑制劑.SGLT-2通過抑制腎糖重吸收以促進尿糖排泄,使平衡朝著能量消耗的方向移動,從而降低體內血糖,且沒有體重增加和低血糖風險,是一類治療糖尿病的新型葯物.SGLT2按其結構主要分為O-芳基抑制劑、C-芳基抑制劑、S-糖苷抑制劑和N-糖苷抑制劑,目前研究較多的為O-芳基抑制劑和C-芳基抑制劑,其他2類研究得較少,Invokana屬於C-芳基抑制劑.
InvokanaⅡ期臨床研究結果顯示與對照組相比較,受試組在降低A1C（衡量血糖水平的常用指標）水平方面更好,達到統計性顯著效果.Ⅲ期臨床試驗結果顯示Invokana可有效地改善患者血糖水平並降低體重.患者使用Invokana尿道感染發病率增加,特別是女性Ⅱ型糖尿病患者陰道念珠菌感染的幾率增加.
2.Nesina（阿格列汀）—DDP-4抑制劑
2013年1月25日美國FDA審批通過日本武田制葯公司2型糖尿病治療葯物Nesina（阿格列汀）、Oseni（阿格列汀和吡格列酮復合片劑）、Kazano（阿格列汀和二甲雙胍復合片劑）.Nesina是一種選擇性二肽基肽酶-IV抑制劑,用於改善成人Ⅱ型糖尿病的血糖水平.二肽基肽酶-IV是治療Ⅱ型糖尿病的新靶點,它是體內主要促使胰高血糖素樣肽-1降解、失活的關鍵酶之一.Nesina是第4個獲得FDA批準的二肽基肽酶-IV抑制劑.
Nesina是阿格列汀的單方制劑,最早於2010年4月獲得日本衛生勞動福利部批准,2010年6月在日本上市.武田公司曾經先後兩次提請FDA審批,但由於該葯會引起心臟和其他器官的病變而被否決.此次Nesina獲得審批,將在一定程度上彌補公司因為另一種糖尿病葯物Actos的專利到期而造成的影響.FDA要求針對Nesina治療開展5項上市後研究：一項心血管結局試驗；一項監測肝臟異常、嚴重胰腺炎和嚴重超敏反應的增強葯物警戒計劃；3項按照兒科研究公平法案開展的兒科研究,包括一項劑量探索研究和2項安全性、有效性研究（一項用Nesina單葯治療,一項用Nesina和二甲雙胍聯合治療）.
二、腫瘤葯物
1.多發性骨髓瘤葯物—Pomalyst（泊利度胺）
2013年2月8日美國FDA審批通過塞爾基因公司研發的多發性骨髓瘤葯物Pomalyst（泊利度胺）,用於在接受了至少2種治療（包括來那度胺和硼替佐米）之後仍然發生疾病進展,以及對治療無應答且在最後一種治療60天內發生疾病進展的多發性骨髓瘤患者的治療.Pomalyst是沙利度胺的一種衍生物,是繼來那度胺和沙利度胺之後獲準的第3種此類免疫調節葯物.Pomalyst是3種葯物中最有效的,劑量為4mg,每天1次,與之相比來那度胺為25mg,沙利度胺為800mg.Pomalyst一項Ⅲ期研究顯示,對於難治性多發性骨髓瘤患者,包括那些接受了高強度預治療的患者,與大劑量地塞米松相比,Pomalyst聯合小劑量地塞米松可顯著延長生存期,這種聯合治療對於來那度胺和硼替佐米耐葯的患者均有相同的益處.Pomalyst附帶一項加框警告可引起血栓,並且由於可導致嚴重的、危及生命的出生缺陷而禁用於妊娠女性.
2.前列腺癌葯物—Xofigo（二氯化鐳）
2013年5月15日美國FDA優先審批通過拜耳公司的晚期前列腺癌治療葯物Xofigo（二氯化鐳）注射劑,比預定時間提前了三個月.Xofigo的活性成分是二氯化鐳223（鐳223）,可發射α粒子,對骨轉移癌症具有抗癌作用.批准Xofigo是依據對809名已擴散到骨頭但未擴散到其他器官的男性雄激素抵抗性前列腺癌患者進行的一個單一臨床試驗.接受Xofigo治療的男性患者的中位生存期為14個月,接受安慰劑治療的男性患者的中位生存期為11.2個月.Xofigo治療組病人出現的最常見的不良反應為惡心、腹瀉、嘔吐、外周水腫.
3.轉移性黑色素瘤葯物
2013年5月29日美國FDA審批通過葛蘭素史克公司的兩個轉移性黑色素瘤治療葯物,即Tafinlar（Dabrafenib）和Mekinist（Trametinib）上市.
Tafinlar是BRAF激酶抑制劑,被批准用於腫瘤表達BRAFV600E基因突變的黑色素瘤患者的治療.BRAF為一種鳥苷酸結合蛋白RAS活化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,在調節有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路中發揮重要作用,而MAPK信號通路可正常調節細胞生長、分裂和分化,也可因RAF家族成員致癌性突變體的形成而引發癌症,其中BRAF V600突變體的產生顯著增強了BRAF的活性,從而導致癌細胞分裂失控.約有60%的轉移性黑素瘤攜有BRAF V600突變體,因此,靶向抑制該致癌性突變體的信號傳導可能是有效的黑素瘤治療方法.
Mekinist是MEK激酶抑制劑,被批准用於腫瘤表達BRAFV600E或V600K基因突變的黑色素瘤患者的治療.MEK屬於少有的雙重特異性激酶,使酪氨酸和蘇氨酸2個調節位點磷酸化而激活ERK.大量研究表明,MEK抑制劑能夠抑制ERK的激活而阻斷該通路,達到抗腫瘤的作用.
三、造影劑
2013年3月13日美國FDA審批通過NAVIDEA公司的淋巴繪圖顯影劑Lymphoseek（TECHNETIUM TC-99M TILMANOCEPT）.Lymphoseek注射液用於淋巴繪圖程序,以協助原發性乳腺癌/黑色素瘤患者引流淋巴結定位.Lymphoseek是一種針對放射性葯物的受體,設計旨在識別並確定眾多淋巴結中癌變概率最高者,從而幫助醫生進行患者癌症分期.
2013年3月20日美國FDA審批通過GUERBET公司的MRI造影劑Dotarem（釓特酸葡甲胺）.Dotarem是一種含釓造影劑—獲准用於成人與兒科患者(年齡≥2歲)的腦部(顱內)、脊柱及相關組織磁共振成像,以檢測和顯現血腦屏障受破壞和(或)異常血管分布區域.Dotarem 0.5 mmol/ml含有376.9 mg/ml釓特酸葡甲胺,可採用玻璃葯瓶或預裝葯注射器盛裝.Dotarem主要不良反應包括惡心、頭痛、注射部位痛或冷,以及燒灼感.
四、其他葯物
1.高膽固醇血症—Kynamro
2013年1月29日美國FDA審批通過健贊公司的Kynamro（米泊美生鈉）,用於治療純合子型家族性高膽固醇血症,作為降脂葯物和飲食的輔助葯物,以降低低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇.米泊美生是Kynamro的活性成分,是一種以人類載脂蛋白B-100信使核糖核酸為靶點的反義寡核苷酸,而載脂蛋白B-100是低密度脂蛋白及其代謝前體極低密度脂蛋白的主要載脂蛋白.Kynamro是2012年12月份FDA批准Juxtapid（洛美他派）後又一個用於治療這種遺傳性膽固醇代謝紊亂的葯品.Kynamro的優勢是發生葯物相互作用的可能性很小,因為其代謝不影響常用處方葯物代謝所涉及的細胞色素P450通路.用法為皮下注射200 mg,每周1次.FDA要求對該葯品上市後進行4項研究：該葯物約束雙鏈DNA的敏感性分析研究；服葯患者雙鏈DNA抗體存在的評估研究；對患者進行長期登記以確定該葯物的安全性；加強葯物警戒以監測服葯患者惡性腫瘤、免疫介導反應及肝異常的報道.
2.更年期女性性交疼痛葯物—Osphena
2013年2月26日美國FDA審批通過鹽野義公司更年期女性性交疼痛葯物Osphena（OSPEMIFENE）.Osphena是一種新型的選擇性雌激素受體調節劑,用於治療女性中至重度性交困難的患者,以緩解一些女性因絕經激素水平下降導致的外陰和陰道內萎縮.該葯物每日用餐時服用1次,每次1片,在陰道組織發揮類似激素的作用,可使陰道組織較厚和不太脆弱,使得婦女的性交疼痛次數減少.Osphena在標簽中有黑框警告,注意子宮內膜癌和心血管疾病,FDA提示Osphena因有類似雌激素對陰道組織的作用,已被證明可刺激子宮內膜並導致內膜增厚,可引起子宮內膜癌,FDA建議Osphena應處方以最短的治療時間；黑框警告還指出了血栓和出血性卒中的發病率（分別為0.72‰和1.45‰）以及深靜脈血栓的發病率（1.45‰）.
3.慢性阻塞性肺病葯物—Breo Ellipta（糠酸氟替卡松/維蘭特羅吸入性粉劑）
2013年5月10日美國FDA審批通過葛蘭素史克的慢性阻塞性肺病葯物Breo Ellipta.該葯物為糠酸氟替卡松和維蘭特羅的吸入型復方葯物粉末,可每日吸入一次.Breo Ellipta中的糠酸氟替卡松是一種吸入型糖皮質激素,維蘭特羅是一種長效β2腎上腺素受體激動劑.該葯物的安全性和有效性通過一項7700名慢性阻塞性肺病患者參與的臨床試驗進行了評價.用葯組患者相比安慰劑組患者其肺部功能得到了改善,疾病發作次數減少.Breo Ellipta在獲批時其標簽內容中有一項黑框警告,提示長效β2腎上腺素受體激動劑能增加哮喘有關的死亡風險.Breo Ellipta用葯患者報道的最常見副作用有鼻腔炎症（鼻咽炎）、上呼吸道感染、頭痛及口腔念珠菌病（鵝口瘡）.

5、關於發明專利的一個郁悶問題

這種情況從專利的角度屬於轉用發明，需要特別考慮創造性的問題。
從《專利審查指南》2部分 4章節 創造性中可以知道；
4.4轉用發明
轉用發明，是指將某一技術領域的現有技術轉用到其他技術領域中的發明。
在進行轉用發明的創造性判斷時通常需要考慮：轉用的技術領域的遠近、是否存在相應的技術啟示、轉用的難易程度、是否需要克服技術上的困難、轉用所帶來的技術效果等。
(1)如果轉用是在類似的或者相近的技術領域之間進行的，並且未產生預料不到的技術效果，則這種轉用發明不具備創造性。
【例如】
將用於櫃子的支撐結構轉用到桌子的支撐，這種轉用發明不具備創造性。
(2)如果這種轉用能夠產生預料不到的技術效果，或者克服了原技術領域中未曾遇到的困難，則這種轉用發明具有突出的實質性特點和顯著的進步，具備創造性。
【例如】
一項潛艇副翼的發明，現有技術中潛艇在潛入水中時是靠自重和水對它產生的浮力相平衡停留在任意點上，上升時靠操縱水平艙產生浮力，而飛機在航行中完全是靠主翼產生的浮力浮在空中，發明借鑒了飛機中的技術手段，將飛機的主翼用於潛艇，使潛艇在起副翼作用的可動板作用下產生升浮力或沉降力，從而極大地改善了潛艇的升降性能。由於將空中技術運用到水中需克服許多技術上的困難，且該發明取得了極好的效果，所以該發明具備創造性。
能不能申請專利，這個是重點：有沒有預料不到的技術效果？有沒有克服了原技術領域中未曾遇到的困難？如果有，則這種轉用發明具有突出的實質性特點和顯著的進步，具備創造性。

6、國家專利ZL9510934.0

你這個少一個數，不知道你要找的是不是：
新的吡啶並[3,2-b][1,5]苯並硫代吖庚因的制備方法 無權
申請號：95109346.0
申請日：1991-05-03
摘 要 本發明披露了新的吡啶並[3,2-b][1,5]苯並硫代吖庚因及其制備方法。這些化合物適宜用作具有心血管,抗氣喘和抗支氣管狹窄活性的鈣通道拮抗劑。
申請人 鄰位葯品公司
地址 美國新澤西州
發明(設計)人 D·J·武斯特羅 J·H·多德 C·F·施文德
主分類號 C07D513/04
分類號 C07D513/04 //(C07D513/04,221:00,281:00)

還是：直流電動機的電樞鐵心 有權
申請號：95109340.1 申請日：1995-08-10
摘 要 一種直流電動機電樞鐵心,在軸插入孔與槽底部之間開有若干軸向延伸的減重孔,其中槽底部與減重孔之間的間距B對齒的最小寬度A的比值B/A取1.5≤B/A≤3.0。這樣做可以有效減輕電樞鐵心的重量,同時避免轉矩下降。
申請人 三菱電機株式會社
地址 日本東京都
發明(設計)人 古西啟一
主分類號 H02K15/16
分類號 H02K15/16

7、為什麼中國很少有自己的創新葯？

與國外相比較中國新的化學實體的開發數量很少，現在進入臨床的葯品數量也很少，獲得批準的更少。所以我們說的創新葯就很少了。

國內的1.1類葯物的開發還在起步階段，但國內前沿企業的葯物研發也初見成效。國內醫葯企業中，1.1類研發實力較強的企業是江蘇恆瑞，近年已有2個1.1類新葯。江蘇豪森、中國醫學科學院、貝達葯業等企業都有1個1.1類新葯成果。但對於1.1類新葯，中國企業目前普遍模式並不是原創新葯，而是開發Me-too葯，即通過對已驗證靶點有活性的化合物進行結構修飾而獲得專利，這一方式在某種程度上是低水平的Met-too開發，有市場滯後性並不能給企業帶來預期的回報。

8、急！酒石酸美托洛爾專利情況（化合物專利、制備方法專利、劑型專利等）

授之以魚，不如授之以漁。我是知識產權事務所工作的，你的問題自己就回可以解決，給答你一個網站：soopat，免費的網站也很有權威。然後進入網站後有專利搜索的選項，可以選國內專利、國際專利。根據你的問題輸入「酒石酸美托洛爾「然後就會有列表了，你的問題就解決了。
希望你能採納我的答案。

9、查詢一下:國家保密發明專利號:ZL01108614.9是不是真的

申請（專利）號：01108614.9 大中小 申請公開說明書 （7）頁 審定授權說明書 （7）頁 申 請 號： 01108614.9申 請 日： 2001.07.10名 稱： 具有心血管保健及延緩衰老功效的口服組合物 公 開 (公告) 號： CN1331920 公開(公告)日： 2002.01.23 主 分 類 號： A23D9/00分案原申請號： 分 類 號： A23D9/00;A61K35/78;A61P3/06;A61P43/00 頒 證 日： 優 先 權： 申請(專利權)人： 成都瑞翔生物技術有限公司 地 址： 610031四川省成都市石灰街6號國貿廣場9樓903室發 明 (設計)人： 廖志航;陳宇;曹定知;李達珠 國 際 申 請： 國 際 公 布： 進入國家日期： 專利 代理 機構： 四川省專利服務中心 代 理 人： 濮家蔚 摘要　 本發明涉及一種具有心血管保健及延緩衰老功效的口服組合物，由青娜油、沙棘油和山楂的食用油提取混合物為有效成分組成的適宜口服的形式，以有效成分的總重量為13份計，各有效成分的重量組成為：青娜油7－12份，沙棘油0.5－3份，山楂的食用油提取混合物0.5－3份，其中山楂的食用油提取物為用1500毫升食用油對1000克山楂進行浸取後的含提取成分的食用油混合物。