創新葯制劑

1、國家對新葯創制的政策支持有哪些

一．化學制葯技術的研究對象 化學制葯技術是研究、設計和選擇最安全、最經濟和最合理的化學合成葯物 工業生產途徑的一門科學；也是研究、選用適宜的中間體和確定最佳、高產的合 成路線、工藝原理和工業生產過程，實現制葯生產最優化的一門科學。 採用化學制葯技術制備葯物是制葯工業生產的主要途徑之一。 從三十年代磺 胺葯物的問世，五十年代激素類葯物的應用，六十年代半合成抗生素的出現，七 十年代復雜抗生素的全合成，以及許多新的試劑、新技術和新工藝的應用，都促 進了化學制葯技術的發展。. 制葯工業是一個技術含量高的產業。開發醫葯新品種和生產技術的改造、創 新是制葯企業發展的方向和生存的基本條件。 化學制葯技術既要為創新的葯物研 究和開發易於生產、成本低、安全、環保的生產技術；又要為現生產的葯物特別 是產量大、臨床上廣泛應用的品種，研究和開發先進新技術路線和生產工藝。 二．化學制葯技術的內容 化學制葯技術綜合應用有機化學、分析化學、葯物化學、有機合成化學、化 工原理和設備等學科的理論知識。它與這些學科關系密切，內容相互滲透，有不 可分割的聯系。 通過學習，學生應掌握合成葯物生產原理，工藝路線評價和改革。根據技術 設備條件和原輔材料來源情況，從工業生產的角度出發，因地制宜地選擇工藝路 線，並掌握中試放大和生產工藝規程的基本要求。 葯物生產工藝研究可分為兩個階段 第一階段是實驗室工藝研究， （習稱小試工藝研究或小試）包括：考查工藝 技術條件、設備與材質的要求、勞動保護、安全生產技術、 「三廢」防治、綜合 利用，以及對原輔材料消耗和成本等初步估算。在實驗室工藝研究中，要求初步 了解各步化學反應規律並不斷對所獲得的數據進行分析、優化、整理、最後寫出 實驗室工藝研究總結，為中試放大研究作好技術准備。 第二階段為中試放大研究（習稱中試放大或中試） ，是確定葯物生產技術的 最後一個環節，既把實驗室研究中所確定的工藝路線和工藝條件，進行工業化生 1 產的考察、優化，為生產車間的設計、施工安裝、 「三廢」處理和中間體監控， 制訂各步產物的質量要求和工藝操作規程等提供數據和資料， 並在車間試生產若 干批號後，制定出生產工藝規程。 通過本課程的學習，使學生能從理論上加以理解，以便充分運用這些專業知 識來掌握生產，改進生產以及從事新產品的研究、試制等工作。 第二節 化學制葯工業的特點 制葯工業是現代化工業，它與其它工業有許多共性，尤其是化學工業；它們 彼此之間有密切的關系，但制葯工業又有它自己的基本特點，主要表現為： 一．高技術性 隨著科學技術的發展，現代化新工藝、新技術、新方法、新設備在制葯生產 中得到了廣泛應用，近幾年電子信息技術在制葯工業中發揮了巨大的作用。 無論是葯物的高效篩選及計算機輔助設計技術， 還是操作條件控制等， 高新 技術在制葯企業和科研機構被廣泛應用。並且表現出巨大的優勢。所以只有系統 地運用科學技術，採用現代化的設備，才能使生產更合理，降低和避免事故，促 進生產的發展。 二．高質量要求 葯品質量的好壞是關系著人的身體健康和生命安全的大事，它是衡量國家 醫葯工業生產水平的重要標志。 葯品質量必須符合現行中華人民共和國葯典規定的標准。 葯品生產企業必須嚴格按照《葯品生產質量管理規范》 （GMP）的要求進行 生產，廠房、設施和衛生環境必須符合現代化的生產要求，葯品生產所需的原材 料以及直接接觸葯品的容器和包裝材料必須符合要求；GMP 是國際公認的衡量 葯品能否進入國際市場的依據。制定 GMP 的目的在於建立科學的葯物生產管理 體系；盡可能減少乃至消滅差錯和事故；確保葯品質量均一，並符合法定標准。 研製新葯必須按照《葯品非臨床研究質量管理規范》 （GLP）和《葯品臨床 試驗管理規范》 （GCP）進行。 葯品的經營流通必須按照《葯品經營質量管理規范》 （GSP）的要求進行。 2 每個國家都有《葯品管理法》和《葯品生產質量管理規范》 ，用法律的形式 將葯品生產經營管理確定下來，以確保葯品質量安全、有效。 三． 品種多、更新快 我國制葯工業的發展， 已經取得了很大的成績， 但隨著經濟的發展和人民生 活水平的提高，人們對葯品在品種上和療效上的需求也大大提高了，為了適應醫 療的需求，這就要求要有更多、好的葯物。 1．病人對各種葯物的療效反應不相同，病人對某種葯物發生過敏時，就需 要換用其它品種葯物。 2．某些葯物由於長期服用而產生耐葯性，更需換用另一種葯物。 3．具有同一類型葯理作用的葯物，還有長效、中效、短效和速效等要求。 4．有些老品牌葯物，長期臨床應用發現療效差、毒性作用大，產生耐葯性 等問題。已逐被新品種所取代，有的已限制使用，被淘汰。 因此，要滿足市場和人民健康的需要，醫療上不僅要求葯品品種多，更新 快。而且迫切需要更多地發展一些高效、特效、速效和低毒的新葯。 四. 高的安全、環保要求 在制葯工業生產中，需用的原輔材料多，且有多種易燃、易爆、有毒以及具 有刺激性和腐蝕性等物質。 葯物的化學結構較為復雜，需經過多步化學反應才能得到產品，因此，每種 葯物生產需要多種原輔材料， 在選擇葯物合成路線時， 不僅要從技術上是否先進， 經濟上是否合理來考慮，而且還要考慮安全生產和環境保護問題。即對合成工藝 路線中原輔材料的穩定性、毒性及其處理方法等，進行綜合比較。 首先.應考慮不用或少用易燃、易爆和有毒的原輔料，同時還應考慮中間體、 付產物有無毒性問題。 其次.如果必須採用有毒物質時，則需考慮安全技術措施，並對產生的廢氣、 廢水、廢渣進行無害化處理。 因此，.國家對制葯企業防火、防爆、安全生產、環境保護以及操作方法、 工藝流程和設備等，常有特殊的要求。制葯企業必須認真執行國家有關的安全生 產和環境保護的政策和規定。 五．高投入、高利潤 3 現代制葯企業是建立在自主性新葯研究開發基礎上的， 而這種新葯研究開發 完全是以市場為對象，以盈利為基本目的。 新葯開發需要的周期長，資金投入大，一些發達國家在此領域中的資金投入 僅次於國防科研，居其他各種民用行業之首。高資金投入帶來了高利潤。它的巨 額利潤主要來自受專利保護的創新葯物。 廣闊的市場，巨額的利潤，取決於年復一年的開發投入和上市新葯的數量與 質量，這乃是代表現代化制葯企業實力的重要標志。 第三節 國外化學制葯工業發展的特徵和趨向 化學制葯工業是受經濟衰退影響較小的工業之一，它的發展水平是經濟發 展程度與社會文明程度的重要標志之一。 制葯工業發展速度不僅高於整個工業或化學工業的速度，而且世界上制葯 工業產品銷售額已佔化學工業各類產品的第二位或第三位，並以成為許多經濟 發達國家的支柱產業。 在美國最有發展前途的十大產業中， 制葯工業名列第三。 在國際上，醫葯產品是國際交換量最大的 15 類產品之一，也是世界出口總值 增長最快的 5 類產品之一。 世界醫葯產業現狀： ⑴世界醫葯市場迅速擴大。 ⑵通用名葯市場不斷擴大。 ⑶非處方葯（OTC）市場前景廣闊。 ⑷純天然葯物快速發展。 世界制葯工業的發展動向為：高技術、高要求、高速度。 一． 化學葯新葯開發特點 新葯研究開發是一項需要多學科密切配合、共同完成的系統工程，具有要求 高、周期長、投資多、風險大等特點。新葯創制的難度愈來愈大，管理部門對葯 品的療效和安全性要求愈來愈高。沒有一定經濟實力與經營規模的企業難以承 擔。 開發一個新葯，要經過的程序有： 1． 2． 疾病流行趨勢、市場需求、技術水平現狀等基本情況調查。 開發項目立題論證、根據企業的人力、財力等綜合實力而確定立項 4 研究。 3． 4． 5． 6． 7． 8． 開展包括篩選、合成、提取、發酵等創新葯物的研究。 創新葯物理論性質及其化學結構的研究。 動物篩選試驗。 新葯臨床前試驗，包括葯理、毒性、代謝、工藝、制劑研究等。 開展包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試用的新葯臨床試驗。 申請承認許可，新葯上市。 在整個漫長的多風險過程中，任何一個環節發生問題，將前功盡棄。 開發一個新葯的周期需 1---14 年，所需的開發費用大約 2 億美元。 二．巨型企業增多 世界各國的制葯工業均由少數大中型聯合制葯企業與大多數小型制葯企業 組成，即使位居世界制葯工業產值前三名的美、日、德也如此。通過企業兼並， 壯大經濟實力和開發研究能力，以佔領市場，力求進入最佳規模。 根據世界制葯企業幾十年的實踐經驗， 一個國家中真正能從事突破性創新葯 物研究開發的只有少數制葯企業，像美、日、德三大制葯大國中，也只有數十家 制葯企業從事突破性、創新葯物研究開發，並在長期的市場競爭與制葯實踐中， 研製出獨具特色的拳頭葯物產品。他們採用科研、生產（包括原料葯與制劑） 、 銷售三位一體的經營方式和規模生產。他們還著眼於未來，對於有希望成為大宗 品種的葯物，如雷尼替丁（Ranitidine）等，在其專利保護期將滿之前，尋找合 作夥伴，開發新技術路線和新生產工藝，發展生產，降低成本，擴大銷售，以便 在國際市場中更有競爭力。 目前，全世界大約有 20 個國家，約 100 家制葯企業具有較大規模葯品生產， 它們的產值約佔全世界葯品總產值的 60%，他們是美國、日本、德國、法國、意 大利、英國、西班牙、比利時、荷蘭等國。 美國擁有的大型制葯企業最多， 在世界葯品銷售額最大的 10 個制葯公司中， 美國占 ～6 個。 美國迄今為止一直是世界上新葯研究與開發、生產與市場銷售的大國，美國 擁有最先進和最完備的葯物研究開發設備、生產條件、實驗動物設施與臨床試 驗基地， 有世界一流的葯物化學家、 生物學家、 葯理學家和其它學科的科學家。 5 三．重視科技信息 國外製葯工業企業的發展更多地依靠發明創造和專利保護， 為了回收開發新 品的高額投資並取得可觀利潤，制葯企業開發的新葯都申請專利。美、日、歐共 體一些國家都修改規定，延長葯品專利保護期限，同時各制葯公司為了達到延長 專利保護期的目的，不斷改變葯物劑型。此外，各大制葯公司之間相互轉讓新葯 生產許可證、引進許可證或交換許可證貿易，也越來越普遍成為新葯開發的一種 發展趨勢。 因此，信息成為制葯企業的中心環節；無論是在創制新葯和葯品生產期間， 都要重視醫葯信息、科技預測和遠景規劃。同時，還要不斷地加強制葯生產企業 的技術管理和新葯評價。使醫葯生產循著安全、有效和規范化發展。 四．化學葯生產技術水平發展趨勢 1．生物技術應用於葯物工業化生產 在國外，生物技術首先用於制葯領域，使許多受資源限制的、無法大量生產 的葯品如某些氨基酸、抗生素、甾體激素與維生素的生產技術水平大大提高。 酶是生物過程的催化劑，酶法工藝生產抗生素、維生素、氨基酸和激素是幾 乎所有制葯廠都採用的方法。 採用微生物發酵和微生物轉化方法，生產諸如氨基酸、葡萄糖與激素等葯品 得益於生物技術。 2．各種分離技術廣泛應用於醫葯生產 在國外，色層分離、離子交換樹脂及膜分離等多種分離技術與分離設備等廣 泛應用於醫葯生產，對葯品的生產工藝改進、生產水平與質量提高極為有利。 大孔吸附樹脂、 離子交換樹脂和微孔濾膜等都是制葯工廠中廣泛應用的分離 介質。 3．大型化、機械化與自動化生產裝備 由於葯品產量迅速增長，生產規模日益擴大，對於制葯設備的研究與改進， 十分重視，設備製造更加專業化、定型化、系列化和大型化。此外，由於電子自 動控制技術的高速發展，電子計算機的廣泛應用，從而推動了葯品生產的進展。 大品種年產萬噸以上，由電子計算機控制最佳生產條件。例如英國的蒲次公司投 生產車間的面積為 930 平方米， 安裝 9000 產的布洛芬車間， 年產量 500～600 噸， 6 升搪瓷玻璃罐 8 台其它容器和泵類設備等。在間歇生產過程中，採用模擬控制裝 置器，附有計算機訊號裝置，整個操作如加料、溫度、壓力、放料和輸送等，都 實現遙控和自控。控制室內裝有三台電視機，觀測各台設備的溫度、壓力讀數。 車間只有五個工作人員（車間主任 1 人，操做工 3 人控制操台作人員 1 人） 。需 要時，可用步話機進行指揮和控制。 瑞士羅氏公司在美國建設的世界最大的維生素 C 工廠， 生產車間是一座七層 樓 140 英尺高的建築，設有一個現代化的中央控制室，裝有 450 個控制系統，操 縱 1200 套儀表和 1800 個設備， 全部與一台數據記錄式電子計算機和四個選樣性 打字機聯在一起，可將生產情況不斷反映出來，還利用自動分析儀和其 松原料葯的國內市場 佔有率高達 90％,亞洲市場佔有率 50 ％,並開始進入歐洲市場。其他主要產品氟 輕松系列、曲安奈德系列的市場份額也分別高達 100％和 80％以上。皮質激素類 原料葯的銷售收入佔到公司總收入的 ％。 由於皮質激素類葯物屬於成熟型產 品,國內原料葯生產廠家比較少,發展至今,僅有三家比較具規模,其中天葯是它們 當中年產量最大的。所以產品市場競爭不太激烈,在國內外的產品銷售市場較穩 定。 但是企業產品類型單一,原料僅為皂素,因此產品的成本受皂素價格影響較大。 目前公司在高端產品的生產方面與國際型大公司如普強、羅素還有一定的差距。 而新開發丁酸氫化可的松、布地奈德等產品會成為公司新的利潤增長點。

2、創新葯具體包括什麼？

創新葯指含有新的結構明確、具有葯理作用的化合物，且具有臨床價值的葯品，不包括改良型新葯中2.1類的葯品。

3、2021年上半年，恆瑞醫葯的取得了怎樣的研發成果？

從公司公布的半年財報里顯示，恆瑞醫葯上半年研發投入25.81億元，同比增長38.48%，研發投入占銷售收入比重達19.41%，創歷史新高。在巨額研發投入推動下，公司上半年研發成果頗豐。
恆瑞醫葯上半年共取得創新葯制劑生產批件5個、仿製葯制劑生產批件9個，取得41個葯品臨床批件以及10個品種的一致性評價批件，完成2種產品的一致性評價申報工作，並有240多個臨床項目在國內外開展，研發存量可觀。同時，提交國內新申請專利131件、國際PCT新申請39件，獲得國內授權64件、國外授權59件。

4、新葯制劑的研究分幾個階段

由於不同類型的新葯所具有的創新程度各不相同，其研究內容和階段劃分也就無法整齊劃一。 這里以創新程度最高的新化學實體(rleW chemical entities，NcEs)為例，將新葯研究開發分為三個階段：第一個階段是新活性成分的發現與篩選；第二個階段是新葯的臨床前研究；第三個階段是新葯的臨床研究。每一個研究階段的研究內容、目的、對象和側重點各不相同。
任何一種新化學實體(N(；Es)，必須經過活性成分的發現與篩選以初步確定其潛在的醫療價值，再通過充分的臨床前研究以決定其是否值得進行以人體為試驗對象的臨床研究，通過嚴格可靠的臨床研究以決定該新化合物是否能夠作為一種安全有效的葯品上市銷售。
1．新活性成分的發現與篩選新葯研究開發的第一個階段是新活性成分的發現與篩選。通過計算機葯物分子設計或通過植物、動物、礦物、微生物、海洋生物等多種途徑獲取新的化學物質，並將這些物質在特定的葯理模型上進行篩選評價，以發現具有新穎結構類型和顯著葯理活性的先導化合物。在發現先導化合物後，經過處理得到一系列與先導化合物結構類似的物質，進行定量構效關系研究，以優化化合物的治療指數，從中選擇最佳化合物作為新化學實體。
2．臨床前研究與IND為申請葯品注冊而進行的葯物臨床前研究，包括葯物合成工藝、提取方法、理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質量指標、穩定性、葯理、毒理、葯代動力學等。中葯制劑還包括原葯材的來源、加工及炮製等，生物製品還包括菌毒種、細胞株、生物組織等起始材料的來源，質量標准，保存條件，生物學特徵，遺傳穩定性及免疫學研究等。一般而言，新葯臨床前研究包括以下三個方面。
(1)文獻研究通過充分的文獻研究以保證研究計劃的創新性，避免勞而無功的重復性研究。
(2)葯學研究包括侯選葯物的合成工藝、提取方法、理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質量指標、穩定性考察等。中葯制劑包括原葯材的來源、加工及炮製等；生物製品包括菌毒種、細胞株、生物組織等起始材料的質量標准、保存條件、遺傳穩定陛的研究等。
(3)葯理毒理學研究包括葯效學研究、作用機制研究、葯代動力學研究，還包括一般葯理學、急性毒性、長期毒性及特殊毒理研究等。研究的目的是系統評價新的候選葯物，確定其是否符合進入人體臨床試驗的要求。這一階段葯物在國外統稱為「申請作為臨床研究用新葯」(Investigational．New Dmg，IND)。
3．臨床研究與「新葯的申請」 臨床研究是決定候選葯物能否成為新葯上市銷售的關鍵階段，這一階段的候選葯物在國外稱為「新葯的申請」(rfew dmg application，NDA)。
葯物臨床試驗是指任何在人體(病人或健康志願者)進行的葯物系統性研究，以證實或揭示試驗葯物的作用、不良反應及(或)試驗葯物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定試驗葯物的療效與安全I生。
臨床研究必須經國家葯品監督管理部門批准後實施，並嚴格執行《葯物臨床試驗質量管理規范》(GcP)的規定。臨床研究在臨床前研究的基礎上，經過嚴密的試驗設計，按隨機盲法對照的原則進行試驗，考察葯物對人體的療效(有效性)與毒副作用(安全性)，並繼續進行相應的葯理、毒理等方面的研究工作，以最終決定候選葯物能否作為新葯上市。
一般臨床試驗分為I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。新葯在批准上市前，申請新葯注冊應當進行I、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。在某些特殊情況下，經批准也可僅進行Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗或僅進行Ⅲ期臨床試驗。各期臨床試驗的目的和主要內容如下。
(1)I期臨床試驗是初步的臨床葯理學及人體安全陛評價試驗。觀察人體對於葯物的耐受程度和葯代動力學，為制定給葯方案提供依據。病例數為20～30例。
(2)Ⅱ期臨床試驗是治療作用初步評價階段。其目的是初步評價該葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗研究給葯劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，採用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。病例數≥100例。
(3)Ⅲ期臨床試驗是治療作用確證階段。其目的是進一步驗證該葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為新葯注冊申請提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。病例數>1300例。
(4)Ⅳ期臨床試驗是新葯上市後的研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下，葯物的療效和不良反應，評價葯品在普通或特殊人群中使用的利益與風險關系以及是否改進給葯劑量等。病例組數I>2000例。
葯物臨床試驗的受試例數應當符合臨床試驗的目的和相關統計學的要求，並且不得少於《葯品注冊管理辦法》附件所規定的最低臨床試驗病例數。不同注冊分類的葯品對臨床試驗的要求各不相同。罕見病等某些特殊病種，難以完成規定病例數的，可以向國家葯品監督管理部門申請減少臨床試驗病例數或者申請免做臨床試驗，國家葯品監督管理部門根據具體情況作出審批決定。

5、國家重大專項新葯創制專項成果艾可寧實現產業化有哪些重大意義？

，前沿生物金堂基地工程竣工儀式在淮州新城隆重舉行，標志著西南地區唯一一家以艾博韋泰（商品名「艾可寧」）為主打產品的醫葯產業基地即將投產，國家重大專項新葯創制專項、中國首個原創抗艾滋病新葯、全球首個長效HIV融合抑制劑艾博韋泰在成都金堂成功落地並實現產業化。

前沿生物金堂基地即四川前沿高端多肽生物葯產業基地，位於成都淮州新城，由前沿生物葯業（南京）股份有限公司於2018年12月投資建設，項目總投資14億元，是前沿生物在全國布局的第二個艾博韋泰原料葯生產基地，是一座符合國家CGMP要求的現代化醫葯生產基地。項目一期主要建設艾博韋泰原葯生產線、多肽葯物中試生產線、多肽葯物制劑生產線各1條及相關配套設施，預計艾博韋泰原葯年產能大於200kg。該基地將為前沿生物打造以艾博韋泰為代表的高端多肽創新葯的全球供應鏈，助力我國創新葯走出國門、走向世界。

據悉，艾博韋泰是由多名國家重點人才工程專家聯合研發成功的國家重大創新成果，是國家一類新葯、中國艾滋病領域首個自主創新葯、全球首個長效HIV融合抑制劑。該葯於2018年5月獲得國家葯監局批准，2020年艾可寧被成功納入國家醫保葯品目錄，也是目前國內市場唯一獲批上市的抗HIV病毒長效注射葯，有效填補了我國艾滋病治療方案中針對住院及重症患者的臨床空白，打破了國外葯企對抗艾滋病新葯的壟斷，實現了我國抗艾新葯「零突破」。

6、恆瑞醫葯創新葯有了怎樣的新突破？

近年來，恆瑞醫葯一直堅持走科技創新戰略道路，不斷加大投資，研發新葯物。因此，創新葯也迎來了收獲期。今年中，恆瑞醫葯收到國 家葯品監督管理局核准簽發的關於海曲泊帕乙醇胺片的《葯品注冊證書》，批准恆瑞醫葯1類創新葯海曲泊帕乙醇胺片上市。此次創新葯的獲批，使恆瑞醫葯創新葯數量增至8個

7、葯品生產企業給患者提供的後續使用的相同創新葯為什麼不屬於視同銷售范圍呢？

這是稅法特別規定的。
關於創新葯後續免費使用有關增值稅政策的通知
財稅〔2015〕4號[1]
各省、自治區、直轄市、計劃單列市財政廳（局）、國家稅務局，新疆生產建設兵團財務局：
為鼓勵創新葯的研發和使用，結合其大量存在「後續免費用葯臨床研究」的特點，現將有關增值稅政策通知如下：
一、葯品生產企業銷售自產創新葯的銷售額，為向購買方收取的全部價款和價外費用，其提供給患者後續免費使用的相同創新葯，不屬於增值稅視同銷售范圍。
二、本通知所稱創新葯，是指經國家食品葯品監督管理部門批准注冊、獲批前未曾在中國境內外上市銷售，通過合成或者半合成方法製得的原料葯及其制劑。
三、葯品生產企業免費提供創新葯，應保留如下資料，以備稅務機關查驗：
（一）國家食品葯品監督管理部門頒發的註明注冊分類為1.1類的葯品注冊批件；
（二）後續免費提供創新葯的實施流程；
（三）第三方（創新葯代保管的醫院、葯品經銷單位等）出具免費用葯確認證明，以及患者在第三方登記、領取創新葯的記錄。
四、本通知自2015年1月1日起執行。此前已發生並處理的事項，不再作調整；未處理的，按本通知規定執行。
財政部 國家稅務總局
2015年1月26日